AAT ist ein Glykoprotein aus 394 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von 50.000 Dalton. Die genetische Information ist auf dem langen Arm des Chromosoms 14 lokalisiert. Pro Tag werden 34 mg synthetisiert. Die Normwerte im Serum werden beim gesunden Erwachsenen mit 150-400 mg/dl angegeben. Über 90 % der im Körper synthetisierten Menge stammen aus den Hepatozyten, die übrigen 10 % größtenteils aus Makrophagen und geringe Mengen aus diversen anderen Zellen.

AAT gehört zu den Akutphase-Proteinen, die bei Entzündungen verstärkt gebildet werden. Es handelt sich um eine unspezifische Antiproteinase mit Wirkung gegen zahlreiche Proteine, wie z.B.Trypsin, Renin, Urokinase. Die Hauptwirkung richtet sich gegen die Proteinasen aus stimulierten neutrophilen Granulozyten, und zwar vor allem gegen deren Elastase. AAT inaktiviert die Proteinasen über eine irreversible 1:1-Komplexbildung.

Genetik und genetischer Polymorphismus

AAT wird kodominant vererbt, d.h.väterliche und mütterliche Anlagen werden exprimiert. Es sind 60 verschiedene Phänotypen identifiziert worden. Die Unterscheidung dieser Phänotypen erfolgt durch Elektrophorese oder Elektrofokusierung der Serumproteine. Die Phänotypen werden nach ihrer Wanderungsgeschwindigkeit in der Elektrophorese in einem Proteinase-Inhibitor-System ( PI ) charakterisiert. Die am schnellsten wandernde Variante wird mit A bezeichnet, die langsamste mit Z. Homozygote Individuen haben nur eine, für ein Allel typische Bande, z.B: PiMM. Heterozygote Merkmalsträger haben Banden von zwei verschiedenen Allelen, z.B.PiMZ. Das häufigste Allel ist M, das zu einer normalen Serumkonzentration von AAT führt. Ein M entspricht etwa 50%, ein S etwa 30% und ein Z etwa 10% einer normalen Serumproduktion. Somit errechnen sich für den Genotyp PiMM 100% und z.B. für PiZZ 20% der normalen Serumwerte. Mit Krankheitszeichen ist bei Serumkonzentrationen unter 40% zu rechnen.
Von medizinischem Interesse sind die Mangelallele Mmalton, P, W, Null und vor allem S und Z.
PiM ist das normale Protein, Pi Z ist die Mutante, die in mehr als 95% bei pulmonalen und hepatischen Erkrankungen nachgewiesen wird.
Der Pi 00-Typ bildet gar kein Protein und hat die frühzeitige Ausbildung eines Emphysems zur Foge, hepatische Manifestationen gibt es nicht.
Lebererkrankungen sind nur mit solchen Mutationen verbunden, die Faltblatt-Polymere bilden, welche dann in der Leber verbleiben (Pi Z, Pi M (Malton), gemischt Heterozygote vom Typ: Pi ZO, PiSZ, Pi ZI).

Phänotypen bei alpha-1-Antitrypsinmangel

Molekularpathologische Grundlagen

Neu synthetisiertes AAT wird in das endoplasmatische Retikulum (ER) transportiert. Dort wird geprüft, ob ein regelrecher Glykosilierungsprozeß und eine normierte Disulfitbrückenformation und Faltung stattgefunden hat. Bei richtiger Tertiärstruktur verläßt AAT das ER und wird im Golgi-Apparat verpackt und in sekretorischen Vesikeln zur Plasmamembran gebracht und steht dem Körper als funktionsfähiges Peptid zur Verfügung.
Ein pathologisches AAT, das in seiner Tertiärstruktur nicht dem normalen AAT entspricht, verläßt zunächst nicht das endoplasmatische Retikulum, sondern verbleibt dort an Calnexin gebunden und induziert die Konjugation mit Ubiquitin. Anschließend kann es das endoplasmatische Retikulum verlassen, um dann von Proteasen abgebaut zu werden. Das fehlerhafte AAT unterscheidet sich genetisch nur durch eine Punktmutation die einen Aminosäurenaustausch zur Folge hat. Der Effekt ist eine Veränderung der Peptidfaltung. Bei der Z-Variante erlaubt die langsamere Faltung den Peptidmonomeren sich unter Bildung einer sogenannten Faltblatt-Formation zusammenzulagern. Daraus entsteht ein AAT-Z-Polymer, welches im ER verbleibt und sich elektronenmikroskopisch als PAS-positive, Diastase-resistente Granula in den Hepatozyten darstellt. Die mit dem AAT-D verbundene Lebererkrankung entsteht durch die Speicherung des abnormen polymerisierten AAT im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten. Die daraus resultierende enorme Anreicherung des fehlerhaften AAT kann zur Zerstörung der Hepatozyten führen. Offen bleibt allerdings die Frage, warum bei gleichem Phänotyp nur etwa 10% der PiZZ-Träger eine Lebererkrankung entwickeln. Unklar ist, ob zusätzliche intrauterine Infektionen oder Autoimmunprozesse eine Rolle spielen.

Epidemiologie des Alpha-1-Antitrypsinmangel (AAT-D)

Der AAT- Mangel wird autosomal rezessiv vererbt. Die Prävalenz wird mit 1:1600-1:1800 in unterschiedlicher regionaler Frequenz angegeben. Am häufigsten kommt der PiZZ-Typ in Schweden mit 0,06% (1:1700) vor. In Europa sind 2-3% der Bevölkerung heterozygot PiMZ und insgesamt 7% nicht homozygot PiMM (PiSZ, PiZO etc.)
Die PiZ-Mutante unterscheidet sich vom PiM (Normaltyp) dadurch, dass auf dem Chromosom 14 die Aminosäure Glutamin (342) gegen Lysin ausgetauscht wird. Dadurch entsteht eine veränderte Tertiärstruktur des AAT-Peptids.
Die PiS-Mutante ist in Südeuropa stärker vertreten (Spanien, Frankreich). Bei dieser Mutation wird Glutamin (264) gegen Valin ausgetauscht.
Nur 10% der homozygoten PiZZ-Träger entwickeln eine neonatale Cholestase und nur die Hälfte der Kinder mit neonataler Cholestase bekommen eine Lebererkrankung.

Klinisches Bild

Der AAT-D manifestiert sich hauptsächlich an zwei Organsystemen, nämlich der Leber und der Lunge.

Leber

Hier finden sich die frühesten Krankheitszeichen. Die Hepatopathie kann bereits im Neugeborenenalter beginnen. Entweder tritt ein Ikterus prolongatus auf oder die Kinder sind klinisch unauffällig, haben aber biochemische Hinweise auf eine Leberschädigung (GOT/GPT) oder eine floride neonatale Hepatitis. Der weitere Verlauf kann dann zu einer völligen Normalisierung führen oder aber die Transaminasenerhöhung persistiert. Im schlimmsten Falle ist der klinische Verlauf progredient mit steigenden Transaminasen und es kommt zu einer kindlichen bzw. juvenilen Leberzirrhose mit den entsprechenden klinischen Folgen. Die Manifestation einer Zirrhose ist in jedem Alter möglich, das Risiko scheint aber jenseits des Kleinkindesalters abzunehmen. Eine weitere, mit dem AAT-D verknüpfte Folgeerkrankung der Leber ist das Leberzellkarzinom.

Lunge

Im Gegensatz zur Lebererkrankung ist das Lungenemphysem im Kindesalter eine absolute Ausnahme. Mittels Ganzkörperlungenfunktionsmessverfahren sind früheste Veränderungen erst ab dem 9. Lebensjahr feststellbar. Die Hauptmanifestationszeit des Emphysems liegt im 3. bzw. 4. Lebensjahrzehnt. Der Elastizitätsverlust führt zum obstruktiven Emphysem mit Ateminsuffizienz und letztlich zum Cor pulmonale.
Durch den AAT- Mangel kommt es zum Elastasenüberschuß. Dieser führt zur Zerstörung extrazellulärer Strukturproteine, insbesondere von Elastin. Elastin repräsentiert 10- 30% der bindegewebigen Gerüstsubstanz der Lunge.
Die Destruktion von Elastin führt zum `Syndrom der Schlaffen Lunge´. Charakteristisch sind der vorzeitige und irreversible Verlust der elastischen Rückstellkraft, die Überdehnung der Alveolarwände, die Rarefizierung der Lungenbläschen und ein panlobuläres Emphysem.
Die Konsequenzen des Verlustes der Gasaustauschfläche sind eine pulmonale Hypertonie mit chronischer Hypoxie und verkürzter Lebenserwartung mit Rechtsherzversagen.
Ab dem zweiten Lebensjahrzehnt sind jährliche bodyplethysmographische Lungenfunktionsuntersuchungen die wesentliche diagnostische Maßnahme, um den Verlust der elastischen Rückstellkraft früh zu erkennen, der sich in der Erhöhung des Residualvolumens und der funktionellen Residualkapazität abbildet.

Die klinischen Folgen des AAT-Mangels in der frühen Kindheit können sich als Cholestase mit der Komplikation einer hämorrhagischen Diathese oder als chronische nicht primär cholestatische Lebererkrankung manifestieren.

Hämorrhagische Erkrankung im Neugeborenenalter

Bei gestillten Kindern mit AAT-D mit Cholestase kann es zum Vitamin K-Mangel kommen. Mit der Muttermilch resorbiert der Säugling nicht genügend Vitamin K. Durch den Vitamin K-Mangel kann es zur Blutungsneigung kommen. Besonders gefährlich sind Hirnblutungen.

Lungenerkrankungen bei Kindern mit AAT-D

Kinder und Jugendliche mit AAT-D zeigen in der Regel keine bedeutenden Normabweichungen in der Lungenfunktionsprüfung. Ab dem 30.-35. Lebensjahr kommt es dann zu einer Abnahme der FEV. Rauchen verschlechtert die Lungenfunktion erheblich. Patienten mit AAT-D sollten also unter keinen Umständen rauchen.

Im Erwachsenenalter können bei einem AAT-D noch andere Begleiterkrankungen in anderen Organsystemen wie eine membranoproliferative Glomerulonephritis, eine Panniculitis oder eine nekrotisierende Vaskulitis beobachtet werden.

Verlauf und Prognose

In einer von Sveger 1972 durchgeführten prospektiven Studie wurden in Schweden 200.000 Neugeborene auf AAT-D untersucht. Es wurden 127 Kinder mit homozygoten PiZZ identifiziert und seit dieser Zeit klinisch betreut. 14 dieser Kinder (=11%) hatten eine Cholestase, von denen 9 Kinder eine progrediente Lebererkrankung entwickelten. Die übrigen 5 Kinder hatten eine milde verlaufende Form der Lebererkrankung. 8 weitere Kinder hatten nur minimale Abweichungen im Serumbilirubin, den Serumtransaminasen und der Lebergröße. Nahezu 50% der verbleibenden Kinder hatten nur leicht erhöhte Serumtransaminasen. Alle 127 Kinder erreichten das 12. Lebensjahr. Zu diesem Zeitpunkt waren die Serumtransaminasen bei über 75% der Kinder normal und keine weiteren Anzeichen einer Lebererkrankung vorhanden. Der Verlauf von Kindern mit einem Pi-SZ-Typ war noch günstiger. Kein Kind entwickelte eine Cholestase. Die Leberfunktionswerte dieser Kinder waren weniger erhöht als bei den Kindern vom Pi ZZ-Typ.

Bei Kindern, die keine Cholestase und keine Hepatosplenomegalie sondern nur erhöhte Leberwerte aufweisen, kann davon ausgegangen werden, dass die Transaminasen im weiteren Verlauf abfallen und sich in einigen Fällen normalisieren können.
Bei Säuglingen, die länger als 6 Wochen eine Cholestase und erhöhte Leberwerte aufweisen, besteht die Gefahr, eine progrediente Lebererkrankung zu entwickeln. Hier ist eine besondere fachkompetente Überwachung notwendig, da die Frühzeichen einer Leberzirrhose nicht übersehen werden dürfen.

Die Prognose für weitere Kinder von heterozygoten Eltern, die ein Kind haben, das an einer schweren Form des AAT-D´s erkrankt ist, wird von verschiedenen Autoren unterschiedlich diskutiert. Das Wiederholungsrisiko, eine schwere Form des AAT-D´s zu bekommen, kann für weitere Geschwisterkinder durchaus bei über 70% liegen.

Therapie

Zurzeit gibt es noch keine kausale Therapie, die die Schädigung der Leber direkt behandelt. Auf molekularbiologischer Ebene (Gentherapie) gibt es experimentelle Therapieansätze das fehlerhafte ATT-Z aus dem endoplasmatischen Retikulum zu schleusen, und/oder die Polymerisation des ATT-Z`s zu verhindern. Das sind jedoch lediglich Ansätze, die zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht verwirklicht werden können. Es ist zu hoffen, dass auf diesem Gebiet in den nächsten Jahren eine Fortentwicklung stattfindet.
Gegenwärtig gibt es nur eine sogenannte supportive Therapie, die zum Ziel hat, die Begleiterkrankungen und mögliche Mangelerscheinungen zu reduzieren oder zu vermeiden. So sollen bedarfsgerecht die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K supplementiert werden. Durch Ursodesoxycholsäure kann in manchen Fällen die Cholestase günstig beeinflusst werden. Bei einer Gedeihstörung können MCT (middle chain triglyceride)-Produkte (z.B. als Kindermilch erhältlich) hilfreich sein. Prophylaktisch sollten Impfungen gegen Pneumonie und Hepatitis A und B durchgeführt werden.

Ist die Lebererkrankung progredient und führt zu einer massiven Einschränkung der Leberfunktion, so muss in einigen Fällen eine Lebertransplantation durchgeführt werden. Prinzipielle gibt es zwei Operationsverfahren die Lebendspende eines Leberteilstückes von einem lebergesunden Spender und die Fremdtransplantation.
Über 75% der Kinder, bei denen eine Lebertransplantation durchgeführt wird, überleben diesen Eingriff. Sie gelten zwar bezüglich des AAT-D als geheilt, müssen jedoch lebenslang immunsuppressive Medikamente einnehmen.

Die Erhaltung der Lungenfunktion wird an erster Stelle durch ein striktes Rauchverbot erreicht. Das gilt sowohl für die Betroffenen selber, als auch für Eltern mit betroffenen Kindern.
Künstlich hergestelltes AAT (z. B: Prolastin HS) ist bei Erwachsenen mit schwerem Emphysem mit gewissem Erfolg versucht worden.

Kontrolluntersuchungen

In Abhängigkeit von der körperlichen Entwicklung des Kindes und der Leberfunktionsstörung müssen in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen stattfinden. In den ersten Lebensjahren sind sie häufiger erforderlich. Sie sollten von Kinderärzten durchgeführt werden, die Erfahrung mit dem Krankheitsbild haben.