Im Folgenden ist der aktuelle Wissensstand zusammengefasst:

Definition

Die Autoimmunhepatitis ist eine morphologisch als chronisch aktive Hepatitis in Erscheinung tretende Lebererkrankung unklarer Genese mit fortschreitender Zerstörung des Leberparenchyms. Aufgrund einer gestörten Immunreaktivität kommt es zum Toleranzverlust gegen Eigenantigene von Zellstrukturen. Auf der Basis zirkulierender Autoantikörper lassen sich verschiedene Untergruppen voneinander abgrenzen. Die 2 Hauptgruppen sind durch den Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA) und Antikörpern gegen glatte Muskulatur (SMA) oder lösliches Leberantigen (SLA) einerseits und durch Antikörper gegen mikrosomales Leber- und Nierenantigen (LKM) andererseits charakterisiert . Manche Autoren bezeichnen die SLA-positive Autoimmunhepatitis auch als Typ 3. Die Autoimmunhepatitiden sprechen in der Regel gut auf eine immunsuppressive Therapie an. Unbehandelt entwickelt sich in den meisten Fällen innerhalb kurzer Zeit eine Leberzirrhose.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der Autoimmunhepatitis ist bisher nicht geklärt. Aufgrund einer gestörten Immunreaktivität kommt es zum Toleranzverlust gegen Eigenantigene von Zellstrukturen. Mehrere humorale Antikörper gegen verschiedene Autoantigene der Leberzelle sind charakterisiert. Für den Einfluss genetischer Faktoren spricht die Assoziation mit den humanen Leukozytenantigenen B8, B14, DR3 und DR4 in 70 - 80% der Fälle. Untersuchungen verschiedener Lymphozytenpopulationen zeigten eine Überaktivität von B-Lymphozyten mit entsprechender polyklonaler Hypergammaglobulinämie und hohen Konzentrationen spezifischer antiviraler Antikörper. In diesem Zusammenhang werden vorausgegangene Virusinfektionen als Auslöser für eine Autoimmunhepatitis diskutiert. So wurde insbesondere über Fälle nach Masern, Herpesinfektionen und Hepatitis A berichtet. Es ließen sich z. B. Aminosäurenhomologien zwischen dem Hauptantigen der LKM-Antikörper, dem Epitop des P450-11D6-Cytochroms, und dem JE- 1 75-Protein des Herpes-simplex-I-Virus feststellen. Darüber hinaus können bei einigen wenigen Patienten Autoantikörper im Rahmen einer chronischen Hepatitis C und D nachweisbar sein.

Autoantikörper der Autoimmunhepatitis Typ I

Antinukleäre Antikörper (ANA)

Antinukleäre Antikörper waren die ersten Autoantikörper, die im Zusammenhang mit einer chronischen Hepatitis beschrieben wurden und zunächst zu dem Begriff der lupoiden Hepatitis führten. Es gibt für die Autoimmunhepatitis keine spezifischen Subtypen der ANA. Der Nachweis wird mit der indirekten Immunfluoreszenz geführt. Die Peripherie des Zellkerns lässt sich dabei homogen oder gesprenkelt anfärben.

Antikörper gegen glatte Muskulatur (SMA)

SMA können in geringem Titer auch als unspezifischer Marker bei gesunden Kindern auftreten. Bei einer Autoimmunhepatitis Typ I kommt der Antikörper in der Regel zusammen mit ANA vor, können aber auch isoliert nachweisbar sein. SMA sind gegen die Aktinfilamente (F-aktin) des Zytoskeletts gerichtet.

Antikörper gegen lösliches Leberantigen (SLA)

Ein weiterer Antikörper, der bei Autoimmunhepatitiden nachgewiesen werden kann und aufgrund eines ähnlichen klinischen Verlaufs dem Typ 1 (von manchen als Typ 3 bezeichnet) zugerechnet wird, ist ein Antikörper gegen lösliches Leberantigen (SLA). Dabei handelt es sich um Antikörper gegen die Zytokeratine 8 und 18 des Hepatozyten2,.

Autoantikörper der Autoimmunhepatitis Typ II

Autoantikörper gegen mikrosomale Antigene (LKM)

Diese Antikörper sind gegen die zytoplasmatische Membran des endoplasmatischen Retikulums der Hepatozyten gerichtet. Biochemische und molekularbiologische Untersuchungen identifizierten das Antigen als CytochromP450-IID6 (LKM-1). Dieses Cytochrom dient der Metabolisierung zahlreicher Medikamente wie ß-Blocker und Antiarrhythmika. Weitere LKM-Antikörper wurden bei einer durch Ticrynafen induzierten toxischen Hepatitis und bei einem Teil der Patienten mit Hepatitis D beschrieben. Im ersten Fall handelt es sich bei dem Antigen um das Cytochrom P450-IIC9 (LKM-2). Die Bestimmung von LKM-1-Antikörpern kann mittels Elisa durchgeführt werden und hat eine hohe Spezifität.

Antikörper gegen Leberzytosol (anti-LC1) werden ebenfalls dem Typ II zugerechnet.

Desweiteren sind Antikörper gegen den humanen Asialoglykoproteinrezeptor (ASPGR) bei Autoimmunhepatitiden gefunden worden. Der ASPGR ist ein leberspezifischer Rezeptor, der an der Hepatozytenoberfläche exprimiert wird.

Sie sind bei Kindern noch unzureichend untersucht.

Hepatitis C und Autoantikörper

Mit der Einführung der serologischen Diagnostik der Hepatitis C hat sich gezeigt, daß bei einem Teil der Patienten mit einer chronischen Infektion LKM-1-Antikörper nachgewiesen werden können. Dies gilt durchaus auch für das Kindesalter. Da es für die Therapie von äußerster Bedeutung ist, zwischen einer chronischen, viral induzierten Hepatitis C und einer Autoimmunhepatitis zu unterscheiden, müssen im Rahmen der Diagnostik anti-HCV-Antikörper und anti-LKM-1 bestimmt werden. Im positiven Fall kann nur die Bestimmung der HCV-RNA mittels der Polymerasekettenreaktion die Differenzierung herbeiführen. Bei Nachweis von HCV-RNA liegt eine Hepatitis C mit aktiver Virusreplikation vor, und es ist gegen eine immunmodulierende Behandlung mit (peg-)Interferon nichts einzuwenden. Wenn hingegen der Verdacht auf eine Autoimmunhepatitis besteht, darf das Immunsystem keinesfalls mit Interferon aktiviert, sondern muss mit Steroiden supprimiert werden.

Aufgrund des Autoantikörpernachweises kann man 2 Hauptformen der Autoimmunhepatitis unterscheiden. Bei der früher als klassische Form bezeichneten Autoimmunhepatitis (Typ 1) lassen sich ANA und/oder SMA nachweisen. Außerdem wird auch eine SLA positive AIH aufgrund des ähnlichen klinischen Verlaufs dem Typ I zugerechnet. Die Autoimmunhepatitis Typ 2 ist durch den Nachweis von LKM-1/LC1-Antikörpern charakterisiert.

Das Antikörperspektrum kann variabel sein und sich im Verlauf der chronischen Erkrankung ändern.

Epidemiologie und klinische Befunde

Die Autoimmunhepatitis ist eine seltene Erkrankung. Man rechnet in Nordeuropa mit einer Prävalenz von 170 Erkrankungen auf 1 Mio. Einwohner. Es besteht eine Mädchenwendigkeit mit einem Verhältnis Mädchen zu Jungen von etwa 2,5:1. Der Typ 1 ist bei Kindern die häufigste Form mit etwa 65% im Vergleich zu 25% Typ 2 mit einer LKM-1-positiven Autoimmunhepatitis. Manifestationen vor dem 2. Lebensjahr sind sehr selten. Der Altersgipfel liegt beim Typ 1 zwischen 11 und 16 Jahren. In der LKM-1-positiven Gruppe ist das Erkrankungsalter einigermaßen regelmäßig verteilt. Es können auch schon Kinder im Säuglings- und Kleinkindalter betroffen sein.

Die Erkrankung tritt akut oder mit schleichendem Beginn in Erscheinung. 15% der Patienten sind asymptomatisch. In einigen Fällen kann die Hepatitis unter dem klinischen Bild einer fulminanten Hepatitis einsetzen. Bei jedem akuten Leberversagen muss daher an eine Autoimmunhepatitis gedacht werden, da eine rasche immunsuppressive Behandlung den deletären Verlauf verhindern kann.

Die häufigsten uncharakteristischen Krankheitszeichen sind Anorexie, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit und Erbrechen. Seltener kommen Fettintoleranz, Juckreiz, Bauch- und Kopfschmerzen, Nasenbluten, Diarrhö und helle Stühle vor. Nicht selten tritt im Anfangsstadium Fieber auf. Konstantere klinische Befunde sind jedoch Hepato- und Splenomegalie. Ein Ikterus tritt in ca. 60% der Fälle auf. Ebenfalls können lebertypische Hautveränderungen wie Spider naevi und Palmarerythem in Erscheinung treten. 30—50% der Patienten haben extrahepatische immunologische Begleiterkrankungen wie Arthralgien oder Arthritiden, Glomerulopathien, Hämaturie, hämolytische Anämie, Thyreoiditis, Diabetes mellitus Typ1, Hypoparathyreoidismus, Urtikaria, Vitiligo oder Iridozyklitis. Die extrahepatischen Begleiterkrankungen scheinen in der LKM-positiven Untergruppe etwas häufiger vorzukommen.

Biochemische und immunologische Befunde

Neben einer mäßig bis stark beschleunigten BSG findet sich meistens eine relative Lymphozytose. Die Serumtransaminasen und die GLDH sind auf das 3-40fache, manchmal l00fache der oberen Norm erhöht. Die gamma-GT und alkalische Phosphatase sind bis auf das 10- bzw. 3fache der Norm erhöht. Ein charakteristischer Befund ist die z. T. sehr ausgeprägte Erhöhung der gamma-Globuline und des IgG (>20 g/l). Bei LKM-positiven Verläufen (Typ 2) werden auch normale Immunglobulinkonzentrationen beobachtet. Die Serum-IgA-Konzentrationen können erniedrigt sein.

Die laborchemischen Zeichen der Cholestase sind unterschiedlich ausgeprägt. Die gemischte Hyperbilirubinämie schwankt zwischen 3 und 12 mg/dl. Die Serumgallensäuren sind erhöht. Bei hoher Krankheitsaktivität oder bei Vorliegen einer Leberzirrhose können eine Hypoproteinämie und Erniedrigung der Gerinnungsparameter vorliegen.

Histologie

Die histologische Untersuchung mit Leberbiopsie ist obligatorisch. Das morphologische Bild der Autoimmunhepatitis entspricht einer chronisch aktiven Hepatitis. Das Ausmaß der entzündlichen Aktivität variiert, doch finden sich meistens erhebliche entzündliche Infiltrate mit periportalen oder periseptalen Mottenfraßnekrosen und beginnenden Umbauzeichen. Häufig entwickelt sich rasch eine vom Aspekt her makronoduläre Leberzirrhose, oder sie liegt bereits bei Diagnosestellung vor. Vielfach werden zahlreiche Plasmazellen und die Ausbildung von Leberzellrosetten beobachtet; pathognomonische Veränderungen für die Autoimmunhepatitis gibt es jedoch nicht.

Nach unseren bisher vorliegenden Daten bei Kindern beträgt die Fibrose- und Leberzirrhosehäufigkeit bei Diagnosestellung je nach Typ 30% bis 65%. Die unterschiedliche Ausprägung mag mit den häufig uncharakteristischen Krankheitszeichen, dem diagnostischen Tempo, möglicherweise aber auch mit der unterschiedlichen Progredienz der Erkrankung im Einzelfall zusammenhängen. Histologische Verlaufskontrollen unter immunsuppressiver Therapie zeigten, dass das Fortschreiten des Leberumbaus bei unter der Behandlung normalen Leberfunktionsproben gestoppt oder zumindest reduziert werden kann. In Einzelfällen wird auch eine deutliche Besserung der Leberhistologie unter der Therapie beobachtet.

Diagnose

Die Diagnose stützt sich auf die zusammenfassende Bewertung von klinischem Bild, biochemischen, immunologischen und histologischen Befunden. Bei Nachweis von erhöhten Serumtransaminasen, Hyperbilirubinämie, deutlicher Hypergammaglobulinämie mit hohem IgG, humoralen Autoantikörpern, HLA B8, DR3, DR4 sowie histologischem Bild einer chronisch aktiven Hepatitis kann die Diagnose einer Autoimmunhepatitis als weitgehend gesichert angesehen werden. Für die Autoantikörper ANA, SMA, SLA und LKM- 1 gelten mit indirekter Immunfluoreszenz bestimmte Titer bei Erwachsenen von mehr als 1:80 als diagnostisch relevant (grenzwertig zwischen 1:40 - 1:80), während bei Kindern bereits Titer von über 1:20 - 1:40 als ausreichend angesehen werden.

Die für die Diagnosesicherung einer chronischen Virus-Hepatitis geforderte 6-monatige Verlaufsbeobachtung ist unter dem Aspekt der raschen Progredienz der Erkrankung bei sicherer Diagnose hier keinesfalls anzuwenden. Da sich unter der immunsuppressiven Therapie die Serumtransaminasen in den meisten Fällen normalisieren, darf dies als weitere Bestätigung der Diagnose gewertet werden.

Differentialdiagnostisch sind akute und chronische Hepatitiden durch hepatotrope Viren auszuschließen (Hepatitisviren A, B, C, D, E, EBV-, CMV-, HSV- und Coxsackie-B-Virus). Unter den metabolischen Erkrankungen muss in erster Linie an den alfa-1-Antitrypsin-Mangel und Morbus Wilson sowie an toxische Ursachen gedacht werden. Eine primär sklerosierende Cholangitis muß ebenfalls erwogen werden. Empfehlenswert zum sicheren Ausschluß ist die Darstellung der extra- und intrahepatischen Gallenwege mittels der Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC) und in Ausnahmefällen mit der ERC. Eine zwingende Indikation stellt die assoziierte Kolitis dar.

Therapie

Die Wirksamkeit einer immunsuppressiven Behandlung ist bei Erwachsenen und Kindern belegt.

In der Regel wird eine Kombinationstherapie mit Glukokortikoiden und Azathioprin durchgeführt. Gegenüber der Monotherapie kommt es zu einer deutlichen Einsparung von Glukokortikoiden, und die unerwünschten Nebenwirkungen lassen sich weitgehend vermeiden. Wird nur mit einem Steroid behandelt, muss um so sorgfältiger auf unerwünschte Wirkungen des Medikaments geachtet werden. Die Erhaltungsdosis ist individuell verschieden und bei jüngeren Kindern relativ höher. Sie sollte so gewählt werden, dass die Serumtransaminasen und gamma-Globulin-Konzentration normal bleiben. Die Azathioprindosis sollte unverändert belassen und im Laufe der Zeit dem zunehmenden Körpergewicht angepasst werden.

Die meisten Autoren dosieren Prednison oder Prednisolon mit 2 mg/kg/Tag (maximal 60 mg/Tag) und Azathioprin mit 1,5 - 2 (- 3) mg/kg/Tag. Es ist mit der Behandlung sofort nach Diagnosestellung zu beginnen und nicht einige Monate zur Bestätigung der Chronizität der Erkrankung zuzuwarten. In Abhängigkeit vom Verlauf bzw. nach klinischer und biochemischer Besserung oder Normalisierung innerhalb von 3-8 Wochen erfolgt über 2-3 Monate eine stufenweise Reduktion auf eine Erhaltungsdosis von 0,1 - 0,25 mg/kg/Tag Prednison. Eine Remission sollte innerhalb von drei Monaten erreicht sein.

Wenn nur mit einem Steroid behandelt wird, reduziert man die Dosis nach der Normalisierung der Serumtransaminasen auf eine individuelle Erhaltungstherapie. Liegen die Transaminasen nach 3 Monaten nicht im Normalbereich, sollte dann die Steroidtherapie auf jeden Fall erweitert werden.

80-95% der pädiatrischen Patienten reagieren auf eine immunsuppressive Behandlung mit einer Besserung oder Normalisierung der klinischen und biochemischen Befunde. Bei Nichtansprechen sollte ein Versuch mit Cyclosporin unternommen werden. Alternativ kann auch Mycophenolat mofetil versucht werden.

Es gibt keine verbindlichen Richtlinien über die Dauer der initialen Therapie. Die Erfahrungen zeigten jedoch, dass die Rezidivrate nach Therapieende sehr hoch ist. Es wird daher ein Behandlungszeitraum von mindestens (3 -) 5 Jahren empfohlen, bevor ein Auslassversuch unternommen werden sollte. Vor Absetzen der Medikation sollte eine Kontrolleberbiopsie bei normalen Serumtransaminasen durchgeführt werden, um eine tatsächliche Inaktivität der Entzündung zu dokumentieren. Zumindest muss diese indiviudell diskutiert werden. Sehr viele Kinder müssen länger als 10 Jahre medikamentös behandelt werden. Unter der Behandlung müssen steroidbedingte Nebenwirkungen regelmäßig kontrolliert werden. Neben Wachstumsretardierung, Osteoporose und arterieller Hypertonie kann es auch zu einem insulinpflichtigen Diabetes mellitus kommen. Ophthalmologische Kontrolluntersuchungen müssen durchgeführt werden.

Eine erste Studie zur Remissionsinduktion mit Budesonid in Kombination mit Azathioprin deutet darauf hin, dass die steroidinduzierte Nebenwirkungsrate geringer sein könnte. Man muss abwarten, welche Rolle das Medikament in der Induktionstherpaie in Zukunft spielen wird. Unter kontrollierter Steuerung lassen sich auch mit Prednisolon die Nebenwirkungen im überschaubaren Rahmen halten.

Über die Hälfte der Kinder mit einer Autoimmunhepatitis haben bei Diagnosestellung sonographisch Zeichen einer portalen Hypertension. Im Langzeitverlauf muss auf die Entstehung von Ösophagusvarizen geachtet werden.

Prognose

Unter suffizienter immunsuppressiver Therapie beträgt die Fünfjahresüberlebensrate über 90%. Trotz konsequenter Behandlung geht die Erkrankung bei vielen Patienten in eine Leberzirrhose über. In Einzelfällen kann ein hepatozelluläres Karzinom auftreten.

Langfristig wird sich bei vielen Kindern mit einer progredienten Erkrankung eine Lebertransplantation im frühen Erwachsenenalter nicht vermeiden lassen. Indikationen sind neben einer progredienten Leberinsuffizienz auch Komplikationen durch einen zunehmenden portalen Hochdruck und der Nachweis eines hepatozellulären Karzinoms. Die Rezidivrate nach erfolgreicher Transplantation liegt bei einem Drittel der Patienten.